南開大學科研人員研獲一種新型生物制劑平臺

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  近日,南開大學藥物化學生物學國傢重點實驗室和藥學院的陳瑤研究員課題組以金屬有機框架材料(MOFs)為犧牲模板,制備瞭高效負載生物分子的共價有機框架材料(COFs)膠囊,為固定化體系中的生物大分子“松綁”,創建瞭一種操作簡便、可定制化的新型生物制劑平臺。該工作發表在國際學術期刊《美國化學會志》(JACS)上,南開大學藥學院博士生李明敏為論文第一作者。

  據介紹,膠囊結構既可有效保護酶不受外部環境的影響,又能賦予內腔中的酶更高的自由度。同時,COFs的孔道設計有效保證瞭底物的順利傳質。此方法不受生物大分子的尺寸限制,普適性強,且適用於多酶級聯反應。該研究為理解酶在體外的生物催化行為提供指導,為人工細胞器、生物反應器和先進微器件的構建及相關生物醫學應用開辟瞭新的道路。

  固定化技術已經成為促進生物大分子應用的有效途徑。在發揮限域空間保護力的同時,最大限度對生物大分子的結構和活性“保真”,是這一領域亟待解決的挑戰。然而,傳統固定化制劑存在一些缺點,例如,柔性的生物大分子的效能一定程度上有賴於自身的自由度,而包裹率低、泄露、體系的傳質也是困擾此領域的關鍵問題,亟待開發針對上述問題的新型固定化制劑平臺。

  受到生命體普遍存在的分區效應的啟發,陳瑤課題組另辟蹊徑,提出瞭一種用MOFs作為犧牲模板,二次構築限域空間,制備COFs膠囊封裝生物大分子的新策略。COFs的多孔性、高穩定性和可調節性使其成為固定化制劑的優良載體。然而,其制備過程的苛刻條件阻礙瞭其生物醫藥應用。而利用多孔材料直接吸附或包裹生物大分子,易將其禁錮,缺乏自由度而導致活性降低、傳質受阻。

  陳瑤課題組利用溫和條件下可降解的ZIF-8、ZIF-90等作為犧牲模板,釋放出生物分子而不影響其活性的特點,首先用MOFs對生物分子進行固定,繼而在其外形成COFs外殼,最後在溫和的條件下對MOFs進行降解,對生物分子“松綁”,將其釋放到COFs的內腔中,首次創建瞭可定制化的生物分子@COF“核殼膠囊反應器”。並用於構建新型生物制劑和多酶級聯催化。被保護的多亞基酶分子(如葡萄糖氧化酶和觸酶)得以被釋放到外層更大的COFs膠囊中,保護的同時賦予其更高自由度,結構和活性得於最大程度“保真”,活力提高超過300%。

  為瞭探究上述制備方法的普適性,陳瑤課題組使用瞭多種MOFs和COFs材料構築膠囊結構,並成功調控瞭具有良好通透性的膠囊的內部空腔大小和壁厚。試驗證明該策略同樣適用於其他生物大分子和多酶級聯體系(活性提高達80%)。

  據介紹,該晶態膠囊保護的生物大分子展現出很好的穩定性,其對加熱、有機溶劑、蛋白酶和酸等嚴苛條件處理均表現出耐受性。此外,反復循環利用10次後以上,其活性得以保持。